From PLoS website: In general, dietary antigens are tolerated by the gut associated immune system. Impairment of this so-called oral tolerance is a serious health risk. We have previously shown that activation of the ligand-dependent transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AhR) by the environmental pollutant 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) affects both oral tolerance and food allergy. In this study, we determine whether a common plant-derived, dietary AhR-ligand modulates oral tolerance as well. We therefore fed mice with indole-3-carbinole (I3C), an AhR ligand that is abundant in cruciferous plants. We show that several I3C metabolites were detectable in the serum after feeding, including the high-affinity ligand 3,3´-diindolylmethane (DIM). I3C feeding robustly induced the AhR-target gene CYP4501A1 in the intestine; I3C feeding also induced the aldh1 gene, whose product catalyzes the formation of retinoic acid (RA), an inducer of regulatory T cells. We then measured parameters indicating oral tolerance and severity of peanut-induced food allergy. In contrast to the tolerance-breaking effect of TCDD, feeding mice with chow containing 2 g/kg I3C lowered the serum anti-ovalbumin IgG1 response in an experimental oral tolerance protocol. Moreover, I3C feeding attenuated symptoms of peanut allergy. In conclusion, the dietary compound I3C can positively influence a vital immune function of the gut.
MULTIFILE
Background: Chronic low-grade inflammatory profile (CLIP) is one of the pathways involved in type 2 diabetes (T2D). Currently, there is limited evidence for ameliorating effects of combined lifestyle interventions on CLIP in type 2 diabetes. We investigated whether a 13-week combined lifestyle intervention, using hypocaloric diet and resistance exercise plus high-intensity interval training with or without consumption of a protein drink, affected CLIP in older adults with T2D. Methods: In this post-hoc analysis of the PROBE study 114 adults (≥55 years) with obesity and type 2 (pre-)diabetes had measurements of C-reactive protein (CRP), pro-inflammatory cytokines interleukin (IL)-6, tumor-necrosis-factor (TNF)-α, and monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, anti-inflammatory cytokines IL-10, IL-1 receptor antagonist (RA), and soluble tumor-necrosis-factor receptor (sTNFR)1, adipokines leptin and adiponectin, and glycation biomarkers carboxymethyl-lysine (CML) and soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) from fasting blood samples. A linear mixed model was used to evaluate change in inflammatory biomarkers after lifestyle intervention and effect of the protein drink. Linear regression analysis was performed with parameters of body composition (by dual-energy X-ray absorptiometry) and parameters of insulin resistance (by oral glucose tolerance test). Results: There were no significant differences in CLIP responses between the protein and the control groups. For all participants combined, IL-1RA, leptin and adiponectin decreased after 13 weeks (p = 0.002, p < 0.001 and p < 0.001), while ratios TNF-α/IL-10 and TNF-α/IL-1RA increased (p = 0.003 and p = 0.035). CRP increased by 12 % in participants with low to average CLIP (pre 1.91 ± 0.39 mg/L, post 2.13 ± 1.16 mg/L, p = 0.006) and decreased by 36 % in those with high CLIP (pre 5.14 mg/L ± 1.20, post 3.30 ± 2.29 mg/L, p < 0.001). Change in leptin and IL-1RA was positively associated with change in fat mass (β = 0.133, p < 0.001; β = 0.017, p < 0.001) and insulin resistance (β = 0.095, p = 0.024; β = 0.020, p = 0.001). Change in lean mass was not associated with any of the biomarkers. Conclusion: 13 weeks of combined lifestyle intervention, either with or without protein drink, reduced circulating adipokines and anti-inflammatory cytokine IL-1RA, and increased inflammatory ratios TNF-α/IL-10 and TNF-α/IL-1RA in older adults with obesity and T2D. Effect on CLIP was inversely related to baseline inflammatory status.
Glucocorticoids (GCs) such as prednisolone are potent immunosuppressive drugs but suffer from severe adverse effects, including the induction of insulin resistance. Therefore, development of so-called Selective Glucocorticoid Receptor Modulators (SGRM) is highly desirable. Here we describe a non-steroidal Glucocorticoid Receptor (GR)-selective compound (Org 214007-0) with a binding affinity to GR similar to that of prednisolone. Structural modelling of the GR-Org 214007-0 binding site shows disturbance of the loop between helix 11 and helix 12 of GR, confirmed by partial recruitment of the TIF2-3 peptide. Using various cell lines and primary human cells, we show here that Org 214007-0 acts as a partial GC agonist, since it repressed inflammatory genes and was less effective in induction of metabolic genes. More importantly, in vivo studies in mice indicated that Org 214007-0 retained full efficacy in acute inflammation models as well as in a chronic collagen-induced arthritis (CIA) model. Gene expression profiling of muscle tissue derived from arthritic mice showed a partial activity of Org 214007-0 at an equi-efficacious dosage of prednisolone, with an increased ratio in repression versus induction of genes. Finally, in mice Org 214007-0 did not induce elevated fasting glucose nor the shift in glucose/glycogen balance in the liver seen with an equi-efficacious dose of prednisolone. All together, our data demonstrate that Org 214007-0 is a novel SGRMs with an improved therapeutic index compared to prednisolone. This class of SGRMs can contribute to effective anti-inflammatory therapy with a lower risk for metabolic side effects.
Nauwkeurige en snelle detectie van verontreinigingen in voedselproducten is een noodzakelijk maar vaak lastig en technisch ingewikkeld proces. Huidige gouden standaard methoden zijn vooral gebaseerd op nauwkeurige maar dure lab technieken die verontreinigingen kunnen detecteren in verschillende samples. Snellere en goedkopere beschikbare alternatieve technieken bestaan veelal uit dipstick methoden die onvoldoende nauwkeurig zijn en slechts één stof kunnen detecteren. De recente fipronil-affaire laat nogmaals zien dat, ondanks de enorme technologische vooruitgang in detectie technologie, er nog steeds een grote behoefte is aan goedkope, snelle en betrouwbare tests voor het routinematige screenen van voedselproducten. De zuivelindustrie is zeer geïnteresseerd in een snelle, handzame en kosten-effectieve methode om verontreinigingen zoals antibiotica en bacteriën in melk, wei en babyvoeding te detecteren, omdat de huidige standaard detectie methoden, die zij gebruiken, duur en zeer tijds- en arbeids-intensief zijn. Het duurt meestal uren tot dagen voordat een betrouwbaar resultaat is verkregen. Een snellere analyse van de melk bespaart enorme kosten die nu gemaakt worden met het vernietigen van grote hoeveelheden melk (waar sporen van antibiotica worden gevonden) als gevolg van de late beschikbare uitslag. Daarnaast resulteert een snellere analyse in een snellere vrijgave voor de distributie van melkproducten en draagt zo bij tot directe besparingen in operationele kosten. In samenwerking met een aantal MKB-bedrijven en andere relevante partners zal Saxion in dit project een draagbare demonstrator realiseren voor snelle, handzame en multiplexe detectie van antibiotica zoals tetracyclines in melk, gebaseerd op een multikanaals fotonische sensor prototype.. Verschillende bestaande innovatieve technologieën zoals lab-on-a-chip, microfluidica, inkjet-printing en geïntegreerde fotonische sensoren zullen in een demonstrator geïntegreerd worden om het gestelde doel te bereiken. De draagbare demonstrator is een eerste stap richting een handheld device dat in staat is om ter plaatse, zoals bij melkveehouderijen en melkfabrieken, antibiotica in melk snel en nauwkeurig te kunnen detecteren.
Met een artificiële tong kunnen smaakstoffen in vloeistoffen gedetecteerd worden. Deze benadering met een unieke tong-op-een-chip technologie noemen we receptomics. Hierbij worden smaakreceptoren van de mens in gemodificeerde menselijke cellen tot expressie gebracht. De technologie is veelbelovend en verkent reeds diverse toepassingen in de voedings- en gezondheidssector. Op dit moment kunnen bittere stoffen in koffie, bier, thee, groentes en paddestoelen en farmacologisch actieve stoffen en hormonen in plantextracten en bloedserum worden gemeten. Meer toepassingen komen in beeld als de tong-op-een-chip verder kan worden verbeterd. Achtergrondsignalen uit monsters en van gastheercellen op de chip beperken nu de functionaliteit. Deze aanvraag richt zich op uitbreiding van het potentieel van de tong-op-een-chip technologie voor diverse toepassingen door de activatie van receptoren directer te meten. We willen nieuwe sensoreiwitten ontwikkelen om achtergrondsignalen van gastheercellen te voorkomen en de meetmethode aan te passen, waardoor de achtergrondsignalen uit monsters niet meer gedetecteerd worden. Hiermee kan het repertoire aan receptoren op de tong-op-een-chip worden uitgebreid. Met de KIEM- subsidie kan het lectoraat Genome-based Health (GBH) van het Leiden Centre for Applied Biosciences (LCAB) een pilot starten om samen met Wageningen Plant Research (WPR) constructen voor nieuwe receptoren en sensoreiwitten te ontwikkelen en te testen. Naast het uitvoeren van dit project wordt de KIEM-subsidie aangewend om een consortium te vormen, waarmee een gezamenlijk projectvoorstel voor de verdere ontwikkeling van de tong-op-een-chip technologie kan worden opgesteld.
Het project richt zich op de identificatie en ontwikkeling van stoffen die beten van geleedpotigen (muggen, vliegen en teken) voorkomen en daarmee de verspreiding van zogenaamde vector-gebonden ziekten voorkomen. Wereldwijd sterven jaarlijks ruim een miljoen mensen aan vector-gebonden ziekten, met name in lage- en midden-inkomen landen. Daarnaast is er een enorme impact op kwaliteit van leven en economische voorspoed door morbiditeit van ziekten bij mens en landbouwhuisdieren. Muggenwerende stoffen (repellents) zijn effectief in bescherming tegen ziekmakende geleedpotigen. De meest gebruikte stof DEET heeft echter een zwakke activiteit waardoor het in hoge concentraties wordt gebruikt (tot wel 100%). Dit leidt tot huidirritatie bij een deel van de gebruikers. Bovendien heeft DEET een plasticoplossend effect en tast kleding en gebruiksvoorwerpen aan. Er is behoefte aan nieuwe potente en veilige stoffen voor protectie tegen beten van ziekmakende geleedpotigen. Middels kunstmatige intelligentie en biologische testen zijn 20 stoffen geselecteerd met een potente muggenwerende activiteit. Van de stoffen die activiteit lieten zien en geen toxiciteits alerts en een goede synthesiseerbaarheid hadden zijn analoga besteld die veel op de eerste structuren lijken. Deze zijn vervolgens ook weer getest. Dit leverde eerste inzichten op in structuur-activiteits relaties (SAR). Via een klassieke benadering van ligand optimalisatie (in dit geval mogelijke reukreceptoren) gaan we de meest belovende series verder onderzoeken door analoga te maken om zo verder de SAR te fine-tunen voor effectiviteit. Daarnaast zal ook onderzocht worden welke eigenschappen van de moleculen betrokken zijn bij de werkingsduur. Doelstelling is dus inzicht krijgen in de moleculaire kenmerken en eigenschappen betrokken in activiteit en werkingsduur. Indien veelbelovend zullen de resultaten van dit verkennende onderzoek daarna in een vervolgproject met betrokkenheid van ook andere partners (synthese, toxiciteit, formulering, marketing) verder ontwikkeld worden met als doel het naar de markt te brengen
