An efficient four-step biotransformation-mediated synthesis of (1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanol in enantiomerically pure form is described. This compound is a key intermediate required for the preparation of PF-2341066, a potent inhibitor of c-Met/ALK that is currently in clinical development. The described synthesis was used to manufacture 6 kg of the title compound and can also be employed to produce the corresponding (1R)-enantiomer. © 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.
DOCUMENT
The present study compares two approaches to evaluate the effects of inter-individual differences in the biotransformation of chlorpyrifos (CPF) on the sensitivity towards in vivo red blood cell (RBC) acetylcholinesterase (AChE) inhibition and to calculate a chemical-specific adjustment factor (CSAF) to account for inter-individual differences in kinetics (HKAF). These approaches included use of a Supersome™ cytochromes P450 (CYP)-based and a human liver microsome (HLM)-based physiologically based kinetic (PBK) model, both combined with Monte Carlo simulations. The results revealed that bioactivation of CPF exhibits biphasic kinetics caused by distinct differences in the Km of CYPs involved, which was elucidated by Supersome™ CYP rather than by HLM. Use of Supersome™ CYP-derived kinetic data was influenced by the accuracy of the intersystem extrapolation factors (ISEFs) required to scale CYP isoform activity of Supersome™ to HLMs. The predicted dose–response curves for average, 99th percentile and 1st percentile sensitive individuals were found to be similar in the two approaches when biphasic kinetics was included in the HLM-based approach, resulting in similar benchmark dose lower confidence limits for 10% inhibition (BMDL10) and HKAF values. The variation in metabolism-related kinetic parameters resulted in HKAF values at the 99th percentile that were slightly higher than the default uncertainty factor of 3.16. While HKAF values up to 6.9 were obtained when including also the variability in other influential PBK model parameters. It is concluded that the Supersome™ CYP-based approach appeared most adequate for identifying inter-individual variation in biotransformation of CPF and its resulting RBC AChE inhibition.
LINK
From the article: "To enable selection of novel chemicals for new processes, there is a recognized need for alternative toxicity screening assays to assess potential risks to man and the environment. For human health hazard assessment these screening assays need to be translational to humans, have high throughput capability, and from an animal welfare perspective be harmonized with the principles of the 3Rs (Reduction, Refinement, Replacement). In the area of toxicology a number of cell culture systems are available but while these have some predictive value, they are not ideally suited for the prediction of developmental and reproductive toxicology (DART). This is because they often lack biotransformation capacity, multicellular or multi- organ complexity, for example, the hypothalamus pituitary gonad (HPG) axis and the complete life cycle of whole organisms. To try to overcome some of these limitations in this study, we have used Caenorhabditis elegans (nematode) and Danio rerio embryos (zebrafish) as alternative assays for DART hazard assessment of some candidate chemicals being considered for a new commercial application. Nematodes exposed to Piperazine and one of the analogs tested showed a slight delay in development compared to untreated animals but only at high concentrations and with Piperazine as the most sensitive compound. Total brood size of the nematodes was also reduced primarily by Piperazine and one of the analogs. In zebrafish Piperazine and analogs showed developmental delays. Malformations and mortality in individual fish were also scored. Significant malformations were most sensitively identified with Piperazine, significant mortality was only observed in Piperazine and only at the higest dose. Thus, Piperazine seemed the most toxic compound for both nematodes and zebrafish. The results of the nematode and zebrafish studies were in alignment with data obtained from conventional mammalian toxicity studies indicating that these have potential as developmental toxicity screening systems. The results of these studies also provided reassurance that none of the Piperazines tested are likely to have any significant developmental and/or reproductive toxicity issues to humans when used in their commercial applications."
LINK
Het zorgpad ‘Voeding bij kanker’ beschrijft het (logistiek) pad dat de oncologische patiënt doorloopt binnen de voedingszorg vanaf het moment dat screening op behoefte aan voedingszorg plaatsvindt en verwijzing naar de diëtist tot en met follow-up of palliatieve fase. Hierbij zijn het format en de indeling aangehouden van de IKNL-formats van (niet-)tumorspecifieke zorgpaden
DOCUMENT
Praktijkgericht onderzoek aan hogescholen kent een grote diversiteit aan onderwerpen, aanpakken en uitvoering. Het Brancheprotocol Kwaliteitszorg Onderzoek (BKO) heeft tot doel om een gezamenlijk gesprek te kunnen voeren over de ontwikkeling van praktijkgericht onderzoek. Hiertoe reikt het protocol een beoordelingskader aan met vier thema’s: profiel, impact, organisatie en kwaliteit. Het gesprek is gericht op de verdere ontwikkeling van het onderzoek, zowel van individuele onderzoekseenheden als van praktijkgericht onderzoek als landelijk geheel. Een aantal samenhangende essentiële kenmerken van het kader, die daarmee de basis vormen voor het gesprek en de uiteindelijke beoordeling, zijn:‒ Ontwikkelingsgericht: hierbij gaat het om het continue proces van veranderingen in het praktijkgericht onderzoek te plaatsen in historisch perspectief en het gebruiken van een waarderende benadering die gebruik maakt van wat goed gaat en niet verder gaat met wat niet blijkt te werken.‒ Formatief: hierbij gaat het om reflectief handelen op het continue proces van veranderingen, ter lering en verbetering.‒ Contextueel: hierbij gaat het om het laten doorklinken en tot zijn recht laten komen van de context waarin het praktijkgericht onderzoek plaatsvindt.‒ Praktijkgericht: hierbij gaat het om vraagstellingen die komen vanuit de beroepspraktijk.In het BKO is aan het Landelijk Netwerk Kwaliteitszorg Onderzoek (LNKO) twee opdrachten gegeven, namelijk: het opstellen van een handreiking voor een zelfevaluatie én het opstellen van een handreiking voor een visitatierapport. Binnen een werkgroep van het LNKO zijn deze opdrachten opgepakt en uitgewerkt in dit document. Daarbij is de handreiking voor het visitatierapport opgesteld in samenspraak met de CEKO.Het doel van deze gids is om degenen die betrokken zijn bij het visitatietraject concrete tips en adviezen te geven voor de verschillende onderdelen in dit traject. Deze tips en adviezen zijn verzameld op basis van de ervaringen en evaluaties van vele voorgaande onderzoeksvisitaties in diverse instellingen. Voor het format van de zelfevaluatie gaat het om suggesties en is er een grote mate van vormvrijheid. Wat het format van het visitatierapport betreft, heeft de CEKO een sterke voorkeur voor het gebruik ervan.Hoofdstuk 2 geeft een korte toelichting op het huidige BKO en beschrijft de belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de voorgaande versie. Het BKO is de basis voor de visitaties en wordt verondersteld bekend te zijn. Deze handreiking geeft, in aanvulling op het BKO, handvatten voor het werken met het protocol.In hoofdstuk 3 worden de stappen in het visitatieproces weergegeven en staan enkele aandachtspunten voor de voorbereiding op de visitatie. Dit hoofdstuk belicht ook de rollen en verantwoordelijkheden van de betrokkenen voor het hele visitatietraject, te weten CvB, de onderzoekseenheid en kwaliteitszorgmedewerker en/of -adviseur.De aandachtspunten voor de samenstelling van het visitatiepanel worden in hoofdstuk 4 toegelicht.De laatste drie hoofdstukken geven adviezen en richtlijnen voor de drie documenten die als onderdeel van het visitatietraject worden geschreven, respectievelijk voor de zelfevaluatie in hoofdstuk 5, het visitatierapport in hoofdstuk 6 en de bestuurlijke reactie in hoofdstuk 7.
DOCUMENT
De Digitale Universiteit (DU) performed a quickscan to determine the usability of the IMS Question and Test Interoperability (QTI) specification as a format to store questions and tests developed for and by the consortium. The original report is available in Dutch from the website of De Digitale Universiteit. This is an unofficial translation in English of that report.
DOCUMENT
Een beroep leer je in het mbo op school én in de praktijk, tijdens de binnenschoolse praktijk, beroepspraktijkvorming en in hybride vormen. Heel mooi als dat niet twee verschillende werelden zijn. Een uitdaging van formaat is het daarom om leeromgevingen te ontwerpen op de grens van school en werk. Zoals allerlei varianten van werkplekleren, werkpleksimulaties en hybride leeromgevingen. Maar het is nog niet zo eenvoudig om de schoolse context en de werkcontext in dit soort leeromgevingen-op-de-grens optimaal met elkaar te verbinden.
LINK
Een overzicht (A3-formaat) welke stappen te zetten zijn als je als sociaal werker (of studerend daarvoor) het gesprek met je cliënt wilt voeren over hun sociale netwerk. Waar moet je aan denken, waar kan je alert op zijn, wat kan je beter niet doen?
DOCUMENT
Maatschappelijke verantwoordelijkheid - oftewel realisatie van publieke waarden - door voetbalclubs was het onderwerp van het proefschrift ‘De Waardenvolle Club’ van Frank van Eekeren eind vorig jaar. In deze bijdrage gaan we op zoek naar het samenlevingsmodel dat past bij de Waardenvolle Club. We zien dat er belangrijke verbindingen zijn met het Rijnlandmodel in de economie en het communitarisme in de sociale filosofie. Het lijkt erop dat dit samenlevingsmodel in delen van de Nederlandse voetbalwereld terrein verliest. De vraag is dan: wat betekent dat voor de ambities die in het concept Waardenvolle Club liggen opgesloten? In de samenleving is er een belangrijke taak voor het maatschappelijke middenveld: civiele organisaties tussen individu en staat, zoals school, kerk, cultuurorganisatie, consumentenorganisatie en politieke partij. Ook voetbalclubs zijn te plaatsen in het maatschappelijke middenveld. Zeker geldt dat als ze een not-for-profit eigendomsstructuur hebben. Dan is het creëren van publieke waarden vanzelfsprekend en legitiem omdat het past bij de maatschappelijke functie van dat soort organisaties. Inmiddels zijn er ontwikkelingen in het nationale en internationale betaald voetbal die er op duiden dat organisaties die daarin fungeren meer en meer het format aannemen van het Angelsaksische model (organisaties met privaat eigendom, nogal eens één eigenaar en een gerichtheid op het creëren van aandeelhouderswaarde). Dat betekent dat op het niveau van eigendom (en vaak ook bestuur en beleid) de belangen van verschillende stakeholders (werknemers, fans, etc.) niet of minder gerepresenteerd zijn. Dat is niet echt een goede institutionele basis voor een inhoudelijke behartiging van verschillende waarden die beoogd worden in het concept van de Waardenvolle Club.
LINK
