Protein kinases function as pivotal regulators in biological events, governing essential cellular processes through the transfer of phosphate groups from ATP molecules to substrates. Dysregulation of kinase activity is frequently associated with cancer, ocasionally arising from chromosomal translocation events that relocate genes encoding kinases. Fusion proteins resulting from such events, particularly those involving the proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS (ROS1), manifest as constitutively active kinases, emphasizing their role in oncogenesis. Notably, the chromosomal reallocation of the ros1 gene leads to fusion of proteins with the ROS1 kinase domain, implicated in various cancer types. Despite their prevalence, targeted inhibition of these fusion proteins relies on repurposed kinase inhibitors. This review comprehensively surveys experimentally determined ROS1 structures, emphasizing the pivotal role of X-ray crystallography in providing high-quality insights. We delve into the intricate interactions between ROS1 and kinase inhibitors, shedding light on the structural basis for inhibition. Additionally, we explore point mutations identified in patients, employing molecular modeling to elucidate their structural impact on the ROS1 kinase domain. By integrating structural insights with in vitro and in silico data, this review advances our understanding of ROS1 kinase in cancer, offering potential avenues for targeted therapeutic strategies.
DOCUMENT
Biomimicry wordt vooral verbonden aan technologische ontwikkelingen. Er zijn veel voorbeelden van producten en innovaties op basis van de biologie. Ingenieurs, architecten, ontwerpers maken gebruik van nieuwe kennis die we hebben opgedaan en opdoen door met moderne middelen de natuur te bestuderen. Mauro Gallo geeft hiervan voorbeelden en gaat daar verder onderzoek naar doen. Van de natuur in haar geheel is meer te leren. In de praktijk van onderwijs, training,advies, consultancy en organisatieontwikkeling, wordt ‘de natuur’ vaak gebruikt als metafoor, als inspiratiebron of als voorbeeld voor allerlei processen zoals leiderschap, samenwerkingen, relaties, en de ontwikkeling van organisaties en de samenleving. Het gaat daarbij veelal over ecologische en veel minder vaak over biologische processen. Langzaam heeft zich de vraag opgedrongen of we in de sociale omgeving meer kunnen leren uit de natuur dan wat we oppervlakkig ‘zien’ en vaak in metaforen vertaald wordt. Meer holistisch bezien gaat het hier over de systemische kant, de complexiteit, de context en de samenhang. Kunnen we bijvoorbeeld aantonen dat fundamentele ecologische principes zoals kringlopen (lerend, zelf organiserend, zelfregulerend en zelfvoorzienend vermogen), successie, diversiteit en veerkracht, sociaal en samenwerkend gedrag, interconnectedness en interdependency toepassen in organisaties leiden tot duurzaam organiseren? In zijn lectoraat doet Mauro Gallo onderzoek naar de betekenis van technische innovaties in en voor de agro- en food sector, en naar de vraag of biomimicry onderbouwd kan worden zodat het bij kan dragen aan het sociaal wetenschappelijk domein. Tegelijkertijd is er een gerichte onderwijsvraag: is het logisch om vanuit ons groene DNA biomimicry-denken mee te nemen in ons onderwijs? Kun je biomimicry leren toepassen en kun je biomimicry toepassen in leren? (Hoe) kunnen we biomimicry toepassen in vmbo en mbo groen, in de lerarenopleiding meegeven aan toekomstige leraren, en opnemen in de professionalisering voor zittende docenten. Is het denkbaar dat het integraal onderdeel van de curricula in het (groene) hbo wordt gericht op het zoeken naar duurzame oplossingen voor vraagstukken in de beroepspraktijk? Zoals hierboven geschetst: genoeg praktijkvragen voor een lectoraat. Daarbij richt het zich echter niet alleen op het toepassen, maar nadrukkelijk op het wetenschappelijk onderbouwen van bio-inspired oplossingen en op het onderwijs.
DOCUMENT
Biomimicry wordt vooral verbonden aan technologische ontwikkelingen. Er zijn veel voorbeelden van producten en innovaties op basis van de biologie. Ingenieurs, architecten, ontwerpers maken gebruik van nieuwe kennis die we hebben opgedaan en opdoen door met moderne middelen de natuur te bestuderen. Mauro Gallo geeft hiervan voorbeelden en gaat daar verder onderzoek naar doen. Van de natuur in haar geheel is meer te leren. In de praktijk van onderwijs, training,advies, consultancy en organisatieontwikkeling, wordt ‘de natuur’ vaak gebruikt als metafoor, als inspiratiebron of als voorbeeld voor allerlei processen zoals leiderschap, samenwerkingen, relaties, en de ontwikkeling van organisaties en de samenleving. Het gaat daarbij veelal over ecologische en veel minder vaak over biologische processen. Langzaam heeft zich de vraag opgedrongen of we in de sociale omgeving meer kunnen leren uit de natuur dan wat we oppervlakkig ‘zien’ en vaak in metaforen vertaald wordt. Meer holistisch bezien gaat het hier over de systemische kant, de complexiteit, de context en de samenhang. Kunnen we bijvoorbeeld aantonen dat fundamentele ecologische principes zoals kringlopen (lerend, zelf organiserend, zelfregulerend en zelfvoorzienend vermogen), successie, diversiteit en veerkracht, sociaal en samenwerkend gedrag, interconnectedness en interdependency toepassen in organisaties leiden tot duurzaam organiseren? In zijn lectoraat doet Mauro Gallo onderzoek naar de betekenis van technische innovaties in en voor de agro- en food sector, en naar de vraag of biomimicry onderbouwd kan worden zodat het bij kan dragen aan het sociaal wetenschappelijk domein. Tegelijkertijd is er een gerichte onderwijsvraag: is het logisch om vanuit ons groene DNA biomimicry-denken mee te nemen in ons onderwijs? Kun je biomimicry leren toepassen en kun je biomimicry toepassen in leren? (Hoe) kunnen we biomimicry toepassen in vmbo en mbo groen, in de lerarenopleiding meegeven aan toekomstige leraren, en opnemen in de professionalisering voor zittende docenten. Is het denkbaar dat het integraal onderdeel van de curricula in het (groene) hbo wordt gericht op het zoeken naar duurzame oplossingen voor vraagstukken in de beroepspraktijk? Zoals hierboven geschetst: genoeg praktijkvragen voor een lectoraat. Daarbij richt het zich echter niet alleen op het toepassen, maar nadrukkelijk op het wetenschappelijk onderbouwen van bio-inspired oplossingen en op het onderwijs.
DOCUMENT
Small RNAs are important regulators of genome function, yet their prediction in genomes is still a major computational challenge. Statistical analyses of pre-miRNA sequences indicated that their 2D structure tends to have a minimal free energy (MFE) significantly lower than MFE values of equivalently randomized sequences with the same nucleotide composition, in contrast to other classes of non-coding RNA. The computation of many MFEs is, however, too intensive to allow for genome-wide screenings.
DOCUMENT
Despite tremendous efforts, the exact structure of SARS-CoV-2 and related betacoronaviruses remains elusive. SARS-CoV-2 envelope is a key structural component of the virion that encapsulates viral RNA. It is composed of three structural proteins, spike, membrane (M), and envelope, which interact with each other and with the lipids acquired from the host membranes. Here, we developed and applied an integrative multi-scale computational approach to model the envelope structure of SARS-CoV-2 with near atomistic detail, focusing on studying the dynamic nature and molecular interactions of its most abundant, but largely understudied, M protein. The molecular dynamics simulations allowed us to test the envelope stability under different configurations and revealed that the M dimers agglomerated into large, filament-like, macromolecular assemblies with distinct molecular patterns. These results are in good agreement with current experimental data, demonstrating a generic and versatile approach to model the structure of a virus de novo.
DOCUMENT
BackgroundThe ROS1 G2032R mutation is the most common on-target resistance mutation in crizotinib treated ROS1-positive lung cancer patients. The aim of our study was to investigate resistance mechanisms in SCL34A2-ROS1G2032R positive Ba/F3 cells against second line treatment with lorlatinib.MethodsBa/F3 SLC34A2-ROS1G2032R cells were subjected to N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) mutagenesis and clones were selected upon treatment with 1000 nM lorlatinib for 4 weeks. Resistant clones were analyzed for presence of on-target resistant mutations using Sanger sequencing. In addition, we generated subclones expressing SLC34A2-ROS1L2026M+G2032R and SLC34A2-ROS1L2026M in Ba/F3 cells. Sensitivity to ROS1 TKIs was determined by measuring cell viability and ROS1 phosphorylation. Molecular Dynamic simulations of the ATP binding pocket were performed for all ROS1 variants.ResultsThe ENU-screen of 41 lorlatinib resistant clones revealed one with a mutation in the kinase domain: L2026M. Cell viability assays of the ENU-induced resistant cell line and the Ba/F3 cells transfected with the mutant SCL34A2-ROS1 fusion gene constructs revealed a decreased sensitivity of SLC34A2-ROS1L2026M+G2032R cells for lorlatinib, crizotinib, entrectinib and repotrectinib compared to the single mutants. Consistent with these findings, we observed phosphorylation of ROS1 fusion protein in the double mutant cells which was not inhibited upon treatment with ROS1 TKIs. The single mutant cells showed as expected a clear reduction in phosphorylated ROS1 fusion protein . Molecular modeling to unravel the effect of the mutations demonstrated that the volume of the ATP-binding pocket was reduced in single and double mutants compared to wild type. The double L2026M+G2032R mutant displayed the smallest pocket.ConclusionsWe identified a novel on-target mutation after inducing lorlatinib resistance in SLC34A2-ROS1G2032R Ba/F3 cells. This SLC34A2-ROS1L2026M+G2032R cell line was also resistant to crizotinib, entrectinib and repotrectinib. The resistance can be explained by a smaller ATP binding pocket in the mutated ROS1 fusion protein preventing effective binding of the investigated TKIs.
DOCUMENT
