Medicatie-resistentie in ROS1-niet kleincellig longcarcinoom

Longtumoren waaraan een ROS1 genherschikking ten grondslag ligt worden op dit moment behandeld met ROS1-specifieke tyrosine kinase remmers (TKIs). Hoewel TKI-therapie zeer succesvol is en weinig bijwerkingen geeft ten opzichte van chemotherapie, wordt uiteindelijk in alle patiënten ziekteprogressie waargenomen door therapie-resistentie van het tumorweefsel. Moleculaire veranderingen in de tumor liggen ten grondslag aan deze resistentie. Welk effect een specifieke mutatie heeft op de gevoeligheid van de tumor voor andere TKIs is grotendeels onbekend.
In dit project zullen wij ROS1-tumorcelmodellen ontwikkelen met gerichte resistentie-mutaties tegen de TKIs Lorlatinib en Repotrectinib. Deze cellijnen zullen gebruikt worden om de effectiviteit van de klinische beschikbare TKIs te bestuderen. De kennis over de gevoeligheid van cellijnen met specifieke resistentiemutaties voor de beschikbare TKIs zal de diagnostiek rondom TKI-resistentie en de gepersonaliseerde behandeling van ROS1-positieve longkankerpatiënten verbeteren.
Dit project is een samenwerking tussen de Hanzehogeschool, het Universitair Medisch Centrum Groningen en de nationale en internationale patiëntenorganisaties ‘Stichting Merels Wereld’ en de ‘ROS1ders’ respectievelijk. Het project is ingebed in de onderzoekslijn Bioactivity and Health binnen het Kenniscentrum Biobased Economy en het Instituut voor Life Science & Technology van de Hanzehogeschool en past uitstekend binnen de ambities van het kenniscentrum om zich op het Thema ‘(Positive) Health’ verder te ontwikkelen.

Longtumoren waaraan een ROS1 genherschikking ten grondslag ligt worden op dit moment behandeld met
ROS1-specifieke tyrosine kinase remmers (TKIs). Alhoewel deze therapie zeer effectief is en minder
bijwerkingen geeft dan klassieke chemotherapie, wordt uiteindelijk in alle patiënten ziekteprogressie gezien
door therapie-resistentie. Deze therapie-resistentie wordt veroorzaakt door moleculaire veranderingen
(mutaties) in het tumorweefsel. Welke gevolgen deze mutaties hebben voor de effectiviteit van
vervolgbehandeling is grotendeels onbekend.
In dit project hebben we ons gericht op de ontwikkeling van ROS1-tumorcelmodellen met resistentie-mutaties
tegen Lorlatinib (eerste keuze TKI bij Crizotinib-resistentie) en Repotrectinib (TKI, op dit moment in Clinical
Trial). Deze cellijnen zijn essentieel om resistentie-mechanismen beter te kunnen begrijpen, effectiviteit van
vervolgbehandeling te voorspellen en ook in de toekomst nieuwe TKIs te kunnen ontwikkelen.
Binnen dit project zijn verschillende celmodelsystemen ontwikkeld met daarin mutaties geassocieerd met
Lorlatinib-resistentie. Molecular modeling van het ROS1 eiwit met daarin deze resistentie-mutaties heeft laten
zien dat de mutaties zorgen voor kleine veranderingen in de eiwitstructuur die de binding van verschillende
TKIs beïnvloed. Dit zien we ook experimenteel – mutaties geassocieerd met Lorlatinib-resistentie verminderen
ook de gevoeligheid voor andere TKIs. Op dit moment zijn we bezig om de gevonden mutaties aan te brengen
in (klinisch relevante) patiënt-cellijnen, waarna we ook daarin de gevolgen voor TKI-gevoeligheid in kaart
brengen. Daarnaast ontwikkelen we ook celmodellen met Repotrectinib-resistentie.
Met het onderzoek in klinisch relevante tumorcelmodellen draagt dit project direct bij aan de verbetering van
diagnostiek rondom TKI-resistentie en de gepersonaliseerde behandeling van ROS1-positieve
longkankerpatiënten. Daarnaast heeft het project een impuls gegeven aan de samenwerking tussen de
Hanzehogeschool en het Universitair Medisch Centrum Groningen en de patiëntenorganisatie ‘Stichting
Merels Wereld’, zijn er nieuwe samenwerkingen opgestart met verschillende nationale en internationale
onderzoeksgroepen en heeft het project een bestendige plek in ons biomedische bachelor onderwijs.