Glucocorticoids (GCs) such as prednisolone are potent immunosuppressive drugs but suffer from severe adverse effects, including the induction of insulin resistance. Therefore, development of so-called Selective Glucocorticoid Receptor Modulators (SGRM) is highly desirable. Here we describe a non-steroidal Glucocorticoid Receptor (GR)-selective compound (Org 214007-0) with a binding affinity to GR similar to that of prednisolone. Structural modelling of the GR-Org 214007-0 binding site shows disturbance of the loop between helix 11 and helix 12 of GR, confirmed by partial recruitment of the TIF2-3 peptide. Using various cell lines and primary human cells, we show here that Org 214007-0 acts as a partial GC agonist, since it repressed inflammatory genes and was less effective in induction of metabolic genes. More importantly, in vivo studies in mice indicated that Org 214007-0 retained full efficacy in acute inflammation models as well as in a chronic collagen-induced arthritis (CIA) model. Gene expression profiling of muscle tissue derived from arthritic mice showed a partial activity of Org 214007-0 at an equi-efficacious dosage of prednisolone, with an increased ratio in repression versus induction of genes. Finally, in mice Org 214007-0 did not induce elevated fasting glucose nor the shift in glucose/glycogen balance in the liver seen with an equi-efficacious dose of prednisolone. All together, our data demonstrate that Org 214007-0 is a novel SGRMs with an improved therapeutic index compared to prednisolone. This class of SGRMs can contribute to effective anti-inflammatory therapy with a lower risk for metabolic side effects.
Samenvatting:Dit onderzoek richt zich op de vraag welke belemmeringen jongeren met verschillende onderwijs- en thuisachtergronden parten spelen op hun weg naar en door het onderwijs, en hoe deze kunnen worden weggenomen. Om zicht te krijgen op actuele interventies en onderzoeksvragen is er een literatuurstudie uitgevoerd naar studentbinding tijdens online onderwijs en zijn drie focusgesprekken geanalyseerd.Uit het eerste focusgesprek (‘Voor de poort’) blijkt (1) dat studiekeuzebegeleiding in het VO of mbo vaak weinig samenhangend is; (2) dat VO-leerlingen en mbo-studenten vaak onvoldoende worden voorbereid op het HO; (3) dat het HO zelf veel mogelijkheden biedt aan toekomstige studenten maar dat ook dit aanbod weinig samenhangend is; en (4) dat er behoefte is aan meer samenwerking in de keten. Uit het tweede focusgesprek (‘Studentbinding en online onderwijs ten tijde van de corona-crisis’) blijkt dat sinds het onderwijs bijna volledig online wordt gegeven, de studentbinding onder druk staat. Dit komt met name door de moeizame interactie tussen studenten onderling, tussen docent en student, en tussen docenten onderling. Maar ook zijn er concrete belemmeringen aan te wijzen zoals technische uitdagingen, kennisclips die efficiënt en to the point moeten zijn, en studenten en docenten die hun camera niet aan willen of durven zetten. Uit het derde focusgesprek (‘Langstudeerders’) blijkt dat er vier belangrijke oorzaken zijn voor langstuderen: (1) het maken van verkeerde studiekeuzes; (2) eerder opgelopen studievertraging; (3) de afstudeeropdracht; en (4) het verliezen van binding met de opleiding. Deels liggen deze oorzaken in de studenten zelf, maar deels ook in het onderwijs. Interventies kunnen worden gericht op het voorkomen en of op het oplossen van langstuderen.Op basis van deze vraagarticulatie bij de verschillende stakeholders kan worden geconcludeerd dat studentbinding een centrale plek verdient in de onderzoeksagenda van de Maatschappelijke Uitdaging Kansrijke leer en ontwikkelroutes in de grote stad.
MULTIFILE
Development of novel testing strategies to detect adverse human health effects is of interest to replace in vivo-based drug and chemical safety testing. The aim of the present study was to investigate whether physiologically based kinetic (PBK) modeling-facilitated conversion of in vitro toxicity data is an adequate approach to predict in vivo cardiotoxicity in humans. To enable evaluation of predictions made, methadone was selected as the model compound, being a compound for which data on both kinetics and cardiotoxicity in humans are available. A PBK model for methadone in humans was developed and evaluated against available kinetic data presenting an adequate match. Use of the developed PBK model to convert concentration–response curves for the effect of methadone on human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CM) in the so-called multi electrode array (MEA) assay resulted in predictions for in vivo dose–response curves for methadone-induced cardiotoxicity that matched the available in vivo data. The results also revealed differences in protein plasma binding of methadone to be a potential factor underlying variation between individuals with respect to sensitivity towards the cardiotoxic effects of methadone. The present study provides a proof-of-principle of using PBK modeling-based reverse dosimetry of in vitro data for the prediction of cardiotoxicity in humans, providing a novel testing strategy in cardiac safety studies.
MULTIFILE
Beweegrichtlijnen geven aan hoeveel beweging nodig is voor een goede gezondheid van jong tot oud. Voor een gezonde leefstijl van kinderen zijn bewegen, samen spelen, samen leren en samen werken van groot belang, maar dat geldt ook voor ouderen. Picoo brengt het belang van bewegen en samenzijn bij elkaar. Dat zorgt voor een goede ontwikkeling van het kind, het welzijn van ouderen en het verstevigen van het bewegen en samenzijn in de maatschappij. Project: Actief Plezier met Picoo: Jong en Oud in Beweging! Vraag: Draagt Picoo bij aan meer beweging en verbinding tussen kinderen en ouderen door samen te bewegen? Doel: Het inzetten van Picoo leidt tot meer samen beweging, waardoor welzijn van ouderen en ontwikkeling van het kind en meer beweging wordt vergroot. Methode: Mixed method observatieonderzoek /survey/kort gesprek Kinderen tot 18 jaar en senioren 65 plus met een zorgvraag T0: kinderen en ouderen krijgen uitleg over het gebruik van Picoo Interventie: Picoo is een controller en spelcomputer ineen, ontwikkeld om kinderen (maar ook volwassen) interactief buiten te laten spelen.6 Tijdens de actieve games heeft elke deelnemer een eigen controller. De controllers staan met elkaar in verbinding. T1 Tijdens het spel wordt d.m.v. een observatielijst gekeken hoe jong en oud reageren op het samen spelen met Picoo. T2 Na het spel geven kinderen en ouderen door middel van Visual Analogue Scale (smileys) wat hun ervaringen zijn. T3 Na het spel gaan kinderen en ouderen kort met elkaar in gesprek over hun ervaringen Uitvoering: Interdisciplinaire mix van studenten Verpleegkunde, Fysiotherapie, Mens en Techniek en Social Work Eindproduct: Nieuwe testcase en input voor doorontwikkeling Picoo richting verbinding jong en oud. Kennis over mogelijkheden/ervaringen over verbinding door beweging wordt gedissemineerd naar de praktijk en onderwijs. Resultaten worden gerapporteerd en gepubliceerd op relevante sites zoals bijvoorbeeld kenniscentrum sport en bewegen, zorginstellingen en scholen.
Als lectorenplatform “EnergieVoorziening in Evenwicht” stellen wij ons de missie om onderzoek te doen naar wat nodig is om bij de energievoorziening in 2030 evenwicht tussen vraag en aanbod van energie op alle tijdschalen te bewaken. Wij kiezen hierbij nadrukkelijk voor alle vormen van energie en beperken ons dus niet alleen tot elektrische energie. Bij tijdschalen denken wij aan de tijdschaal van dag tot maand.
“De fabriek van de toekomst bevindt zich in een gepersonaliseerde, klantcentrische wereld”, aldus de Roadmap Smart Industry van de de Top Sector High Tech Systems & Materials1. Om als Nederlands bedrijfsleven ten volle de mogelijkheden te benutten die ICT biedt, is het noodzakelijk de verbinding te leggen naar wat klanten voelen, denken en willen. Op het moment dat het relevant is, niet alleen vooraf of achteraf. In 2016 heeft een aantal organisaties, bedrijven en onderzoeksinstellingen zich verenigd in een consortium dat als doel heeft om de interactie met klanten te verbeteren door tijdig en adequaat in te spelen op de behoefte van de klant. Realtime inzicht in hoe individuen hun interactie met organisaties beleven maakt het mogelijk betekenisvolle diensten te ontwerpen die in toon, inhoud en presentatie passen bij de actuele behoefte van de klant in kwestie. Dit inzicht kan steeds beter verkregen worden uit digitale data die ontstaan tijdens de interactie. Te denken valt hierbij aan de uitwisseling van emails, het bezoeken van websites of het gebruiken van mobile apps. De toename van data en nieuwe technologieën biedt mogelijkheden om zowel de kwaliteit van product en dienstverlening te verhogen als het belang van de klant te waarborgen. Hierbij is maatschappelijk verantwoorde omgang met data voor alle betrokkenen essentieel. Dit betekent niet alleen respect voor privacy maar ook transparantie en begrijpelijke presentatie van gegevens, bijvoorbeeld door visualisatie. Methoden en technieken om op een verantwoorde manier meer inzicht te krijgen in hoe personen de interactie met organisaties beleven en welke factoren daarbij bepalend zijn, bieden de industrie kansen om hun doelgroepen veel meer te betrekken en laten participeren, zowel voor, tijdens als na de levering van producten en diensten. Voor het verkrijgen van een betrouwbaar en volledig beeld vanuit het perspectief van de klant zijn verschillende analysetechnieken, zoals text mining, process mining en sentiment mining voorhanden. Elk van deze technieken geeft echter slechts een deel van het hele verhaal en het ontbreekt aan methoden en tools om ze te integreren. Daardoor blijft ook kennis gefragmenteerd en is snel en effectief interveniëren lastig. Alleen door analysetechnieken te combineren is het mogelijk een compleet beeld te krijgen. In het project Verantwoorde Belevingsgeoriënteerde Interactie op basis van Data-analyse, kortweg VERBIND, wordt een framework ontwikkeld dat de integratie van verschillende data-analysetechnieken, vanuit een maatschappelijk verantwoorde houding, mogelijk maakt. Uniek aan het project is het multidisciplinaire karakter met deelname van uiteenlopende markt- en onderzoekspartijen.
